新突破！南昌市第一医院为耐药结核病治疗提供潜力候选化合物

　　近日，南昌大学第三附属医院（南昌市第一医院）万国权博士作为第一作者，联合四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室等单位，在药物化学顶刊《Journal of Medicinal Chemistry》（一区Top）发表了题为“Design, Synthesis, and Antitubercular Activity Evaluation of Novel Nitroimidazole Derivatives”的抗结核新药研究成果，该研究设计并合成了一系列新型硝基咪唑衍生物，为耐药结核病临床治疗提供了极具潜力的候选化合物。

　　结核病仍是全球重大公共卫生威胁，尤其是耐多药结核（MDR-TB）、广泛耐药结核（XDR-TB）的流行，严重削弱了现有治疗方案的效果。已上市硝基咪唑类药物德拉玛尼（Delamanid, DLM）虽为耐药结核治疗核心药物，但其药代动力学性质不佳、血浆代谢产物引发心脏毒性等问题，限制了其在临床应用。

　　针对这些局限，研究团队以德拉玛尼为先导化合物，创新性引入脂肪螺环结构，设计并合成了一系列新型硝基咪唑衍生物。脂肪螺环兼具适中刚性与高分子饱和度，有效改善化合物理化性质与代谢特征，成为本论文设计的核心亮点。

　　体外抗结核活性研究结果显示，优选化合物TB-212对结核分枝杆菌H37Ra的最低抑菌浓度（MIC）低至0.2 ng/mL，较德拉玛尼（1.0 ng/mL）提高了5倍。更重要的是，TB-212对临床分离的多种耐药菌株同样保持强效抗菌活性，展现出广谱抗耐药结核潜力。

　　在安全性方面，TB-212的血浆代谢物DM212对hERG通道的抑制毒性低于德拉玛尼的代谢物DM6705。体内药代动力学研究进一步表明，DM212在小鼠体内的半衰期（7.47 h）远短于DM6705（24.63 h），且暴露量（AUC）明显更低，显著降低了心脏毒性风险。

　　此外，TB-212口服吸收迅速，在10-200 mg/kg剂量范围内呈现良好的线性药代动力学特征，有效改善了德拉玛尼非线性暴露缺点。在小鼠结核感染模型中，150 mg/kg剂量的TB-212体内抗菌效果优于同等剂量德拉玛尼。

　　该研究通过合理结构修饰，有效平衡了抗结核活性、安全性与药代特性，TB-212有望成为下一代耐药结核病治疗的候选药物，也为硝基咪唑类抗感染药物的研发提供了新的结构优化思路。